Saetta McQueen, una macchina da corsa alle prime armi ma con un futuro promettente scopre che nella vita l'importante è partecipare e non tagliare il traguardo, quando si ritrova improvvisamente deviata nella sonnolenta città di Radiator Springs sulla Route 66. Mentre sta attraversando il paese per raggiungere il grande campionato Piston Cup in California ed affrontare due professionisti affermati, McQueen fa la conoscenza dei personaggi un po' "alternativi" della città, fra cui Sally (una raffinata Porsche del 2002), il Dottor Hudson (una Hudson Hornet del 1951 con un misterioso passato), e Carl Attrezzi (un carro attrezzi un po' arrugginito ma ancora affidabile) - che lo aiutano a comprendere che ci sono cose più importanti nella vita dei trofei, del successo e degli sponsor. Il cast stellare delle voci comprende le performance assolutamente sopra le righe dei leggendari Richard Petty e Cheech Marin.